إستخدام الأمينوفيللين ومشتقاته في أمراض الصدر

إشكالية إستخدام الأمينوفيللين ومشتقاته في أمراض الصدر هو إشكالية تسببت فيها "مافيا" شركات الأدوية لأغراض تجارية بحتة.

مزاعم حول الدواء

تروج شركات الأدوية أن هذا الدواء:

• سام أو عالي السمية أو غير مأمون أو له أعراض جانبية خطيرة
• أو قديم أو غير نافع أو أضراره أكثر من منافعه أو يتسبب في الوفاة
• أو أنه سريع التأثر بإنزيمات الكبد من حيث أيضه/تكسيره
• أو أنه يسبب الوفاة من إضرابات القلب أو من التشنجات.
• واسع المدى من حيث العمل على المستقبلات PDE [1] [2]

[3] [4] [5] [6]

وقد إنخدع بعض مقدمي الخدمات الصحية وراء هذه "التضليلات" (ربما بطريقة محاكية لتضليلات "عدم جدوى الأسبرين أو مقاومة الأسبرين").

الحقيقة أن هذا الدواء كما ذكر أد/ بيتر بارنز Peter J. Barnes [7] رئيس قسم الطب التنفسي في المعهد القومي للقلب والرئة بالمملكة المتحدة National Heart & Lung Institute of Imperial College London (وهو المحرر الإنجليزي لدليل علاج مرضى إنسداد الشعب الهوائية المزمنGOLD [8]) كما أعلن في مؤتمر الطب التنفسي بجامعة القاهرة في عام 2008؟ أن:

"الأمينوفيللين ومشتقاته مثل الثيوفيللين هو دواء رخيص (costs a penny) ولكنه عالي الفاعلية (لمرضى الصدر ويعمل بطرق متعدد على مستويات الجسم والأجهزة والخلية). وهو دواء ينافس بشدة الأدوية الصدرية المرتفعة الثمن الأخرى وبالتالي من مصلحة شركات الأدوية العالمية - وهي المنفق الرئيسي على البحوث الطبية والموجه لها- ألا يظهر هذا الدواء بشكل جيد. وننصح بعدم تجاهل هذا الدواء رغم أنه لم يأخذ حقه في دليل علاج مرضى إنسداد الشعب الهوائية المزمن GOLD [9] وذلك بسبب أن الدليل قائم على الدراسات العلمية. وأطالب بتشجيع إجراء مزيد من الدراسات عليه وتكون ممولة من أجهزة محايدة".

يمكن تقصي ذلك عن طريق البحث عن الدراسات عن هذا الدواء في أخر عشرة أعوام وسبب إجراء الدراسة عليه (وتمويل الدراسات) مثلاً مقارنة وضع دواء جديد موسع للشعب الهوائية من حيث توسيع الشعب الهوائية. وهذه الدراسات تمسك في نقطة واحدة وتتجاهل باقي طرق مفعول الدواء مثل تعديله للمناعة وأثره على المواد والوسائط الإلتهابية وأثره على القلب والكلى والخلايا وأثره على عضلات الصدر والحجاب الحاجز وعلى مركز التنفس بالمخ وغير ذلك وربما مثل هذه الدراسات تظلمه.

وهذا الكلام في علم الطب القائم على الدليل Evidence based medicine يصنف ك"رأي خبير" Expert opinion ويحب إحترامه (بعض الناس يطلقون على أنفسهم خبراء بالخطأ ويذهبون في إطلاق الآراء مما يقلل من وزن رأي الخبير عند البعض ولكن في الحقيقة أي رأي "لجبير حقيقي" له وزن مهم في الممارسة الطبية).

ذاكرة الدواء

• وكل ممارسي الطب القدماء يتذكرون كيف كان يتم تدريس طريقة مفعول mechanism of action للأمينوفيللين وكيف كان أكبر دواء من حيث طرق الفعل في كل مادة علم الأدوية Pharmacology.
• وكل ممارسي الطب القدماء يتذكرون كيف كان يتم إعطاء مرضى الربو الشعبي الشديد Status asthmaticus حقنة وريدة ببطئ شديد تحت إشراف طبيب يجلس بجانب المريض (مثل حقنة الكالسيوم للأطفال الكساح) وذلك في أقسام الإستقبال والطوارئ[10][11] [12]. وكيف كان لها مفعول يقارب السحر.
• وكل ممارسي الطب القدماء يتذكرون كيف كان يتم النصح بهذا الدواء في الحالات التي تحضر تعاني من صفارة/تزييق Wheezes وغير معروف هل هي من القلب بسبب إرتشاح شديد بالرئة من فشل عضلة القلب Acute plumonary edema from heart failure أو بسبب مرض صدري شديد مثل الربو الشعبي Asthma أو إنسداد مجرى الهواء المزمن.

[13]

وفجأة بسبب تخويفات وتضليلات:

• إختفى تقريباً هذا الدواء من الإستعمال في العصر الحالي (يمكن مراجعة طلبياته في صيدليات المستشفيات).
• أو أصبح إستعماله قاصراً على الفقراء!!!
• أو يستخدم على إستحياء بجرعات قليلة كدواء بالصف الثالث او الرابع أو الخامس لعلاج مرضى الصدر من الأغنياء!!!.
• بل وصل الحد للبعض (في إحدى البلاد العربية المتقدمة طبياً وتحرص على إستخدام الطب القائم على الدليل Evidence based medicine) بوصف إستخدام هذا الدواء "أنه منعدم Obsolete لأنه دواء خطير". وإختفى من صيدليات بعض مستشفيات بعض الدول.
• ووصل الحد لإتهام من يذكر هذا الدواء بأنه غير مطلع على "أحدث أدلة العلاج الطبي" والتشكيك في قدراته لممارسة الطب.

الكثير منا (أطباء المسنين في الدول النامية وغيرهم من التخصصات مثل أطباء القلب وأطباء الصدر) قد أعطي هذا الدواء (أو مشتقاته) للآلاف المرضى دون تهويل في العدد. ومنهم مرضى حالات الرعاية المركزة (المسنين - الذين يعانون من تداخل أمراض متعددة للقلب والصدر والكلى والمخ ومن الإفراط الدوائي) ومع ذلك لا نتذكر أي حالة وفيات سببها هذا الدواء ولكن نتذكر بعض حالات إضطراب ضربات القلب في شكل تسارع عادي للنبض Sinus tachycardia وفي أحيان قليلة نبضات مضطربة من البطين غير متكررة infrequant PVCs ولكنها لم تتحول إلى ذبذبة بطينية Ventricular fibrillation أو تسارع النبض البطيني Ventricular tachycardia أبداً. كما قد تنذكر حدوث عدة حالات قليلة أصابها تشنجات convulsions منه وذلك على الأغلب لوجود إصابة أصلية بالمخ مثل جلطة دماغية او ورم بالمخ أو إعطاء الدواء متزامناً مع أدوية أخرى تشجع التشنجات مثل بعض المضادات الحيوية مثل الImipenim عائلة الQuinolones.

لكل دواء في العالم أعراض جانبية حتى ما يعرف بمحلول الملح الفسيولوجي Normal physiologic saline له أعراض جانبية (مثل تأثر الأملاح والمياه داخل الجسم ومثل تأثير درجة حرارة المحلول على القلب والجسم ومثل تأثيره في مرضى عضلة القلب ومرضى قصور وظائف الكلى ومثل إحتمالية حدوث حساسية أو إرتفاع حرارة الجسم من المحلول او مواد حفظه أو أوعية حفظه أو من أنبوب توصيله بالوريد وغير ذلك). وبالطبع شركات الأدوية لم تحدثنا ولم تجرى دراسات عن الدواء ككل من حيث مقارنة أعراضه الجانبية بأعراض الجانبية القلبية والعصبية (المركزية المخية والطرفية) لمنبهات البيتا الثانية Beta2 agonists أو لبدائل الأتروبين Atropine substitutes وأثرها على القلب والمخ. ولم تحدثنا عن الأعراض الجانبية الكثيرة جداً جداً للكورتيزون ومنها أثرها على القلب والمخ. ولا يتحدث أي شخص عن المرضى المسنين الذين لا يستطيعون إستعمال البخاخة ولا حتى بمساعدة الspacer بالتالي يلجائون لمنشطات البيتا في صورة أقراص وما يتسبب في ذلك من تعرض كل الجسم للدواء وبالأخص القلب.

كما أن حالات السمية المؤكدة بالتأكيد على ما يبدو للمارس (يحتاج الأمر إحصائيات) تبدو أقل من حالات السمية من دواء شهير أخر مثل الديجيتاليز Digitalis وهو دواء كثير الإستخدام في المسنين في أرض الواقع خصوصاً في الدول النامية وهو قليل الوجود في الدراسات العلمية الحديثة بسبب أنه رخيص. ومن المحتمل أن قلة عدد حالات التسمم منن الأمينوفيللين الملاحظ سببه إنخفاض إستخدامه ولكن الإحصاءات هي ما سيتبين وجهة النظر.

كما لم تحدثنا الدراسات عن الجدوى الإقتصادية طويلة المدى للأمينوفيللين ومشتقاه على المدى البعيد مقارنة بالأدوية الباهظة الأخرى.

كما لم ندرك تماماً من الدراسات علاقة السمية في الأنبوب in vitro بالسمية في الجسم الحي in vivo.

كما لم تحدثنا الدراسات عن اهمية متابعة مستوى الدم للأدوية الأخرى مثل المضادات الحيوية المسببة لحالات التشنج أو أدوية علاج مرضى الصدر الأخرى المؤثرة في القلب وما هو معامل الأمان العلاجي لها مقارنة مع الأمينوفيللن. وهل صدرت تحذيرات عن هذه الأدوية مماثلة للتحذير من الأمينوفيللين؟

هذا الدواء هو دواء مثل أي دواء مثلاً مثل الAmphotrecin الذي تغيرت حركياته داخل الجسم بعد أن تعدلت تقنية تصنيعه ولكنه ما زال يسبب أعراض جانبية وهو مثل الFuscidic acid الذي منحته الميكروبات عالية المقاومة للمضادات الحيوية بداية جديدة. وهو مثل الThalidomide الذي خلقت له شركات الأدوية بداية جديدة رغم مشاكل العيوب الخلقية التي حدثت منه عند إستخدامه في الحوامل والتحذير منه. وصار للThalidomide بداية جديدة في علاج الأورام وبعض مضاعفات الجذام.

هذا الدواء ليس بالبشاعة التي يتم تصويره بها. وغالباً أقل في أضراره من أدوية أخرى مثل أدوية الغدة الدرقية والميتوتريكسيت والأزيثروميسين وغير ذلك من العلاج الكيميائي للأورام.

وتوجد إتجاهات حديثة للإستفادة منه دوائياً ولكن في أمراض أخرى غير أمراض الصدر [14] [15]

يا ترى كم من مريض حالياً في هذا الوقت تم حرمانه من هذا الدواء النافع. خصوصاً بعد تعمر السكان وزيادة التوقع العمري؟

منظمة الصحة العالمية

تضعه في قائمة الأدوية الأساسية للمستشفيات The current 13th edition of the WHO Model Essential Medicines List (dated April 2003) includes theophylline as an “Essential medicine”. وتناقش العديد من القضايا المثارة ضده بسبب ألاعيب شركات الدواء في الأصل. [16]

رأي الإنجليز

http://www.nice.org.uk/guidance/cg101/resources/guidance-chronic-obstructive-pulmonary-disease-pdf

رأي الFDA

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7479193

رأي الGINA

"""ASTHMA GUIDELINES—ROLE OF THEOPHYLLINE [17] The 2006 Global Initiative on Asthma (GINA) guidelines describe theophylline as a bronchodilator with anti-inflammatory effects at lower concentrations. The guidelines state that theophylline should not be used as first-line therapy for chronic asthma and should be reserved as an add-on therapy in patients not responding to other therapies. The guidelines report side effects may be limiting and that lower concentrations are recommended. When low doses are used, theophylline concentrations are not necessary. GINA further suggests that theophylline is an option in acute asthma and that use for this indication is controversial. There may be no benefit of theophylline above that achieved by adequate doses of short-acting bronchodilators. It is recommended not to use IV aminophylline in patients already receiving long-acting theophylline preparations. The GINA guidelines have more favorable comments regarding the role of theophylline in the management …""""

توصيات واجبة

• عدم الإنسياق وراء "مافيا" الشركات الدوائية.
• دراسات محايدة
• تمويل الدراسات وتوجيه نقاط الدراسة
• العدالة في مقارنة الأدوية من حيث المفعول والأعراض الجانبية
• تنقية المؤسسات والجمعيات العلمية من المتأثرين بمافيا الأدوية
• إيجاد وسائل لحماية واضعي الأدلة العلاجية من مافيا الأدوية
• إعطاء وزن حقيقي لآراء الخبراء في الطب القائم على الدليل ولكن في نفس الوقت ضمان عدم إستغلال شركات الأدوية لهذه النقطة.
• إستغلال التقدم التقني في تحسين حركيات وإستخدام هذا الدواء مثلاً [18]

التكلفة

التكلفة

مستواه بالدم

من تحليل البول

نشرته

أسرا

فوائد أخرى

الربو الشعبي

• ربو

• دليل الالإرشادي الياباني لعلاج الربو

توسيع الشعب الهوائية

توسيع الشعب

علاج توقف التنفس

• أطفال

عضلات التنفس

تقويتها

• الحجاب الحاجز

غازات الدم

• زيادة ثاني أوكسيد الكربون

• نقص الأكسجين

• الغازات

التورم الرئوي الحاد

التورم الرئوي الحاد

surfactant

• surfactant

حماية الكلى

• حماية الكلى من أثر الصبغات

القلب

القلب تاكاتسوبو

القلب

أثره على العرق

الغدد العرقية

علاج أثار جانبية لأدوية

• الميثوتيكسيت

علاج النهجان

النهجان dyspnea

بطء ضربات القلب

بطء ضربات القلب

AHA-ACLS guidelines

علاج القولون العصبي

القولون العصبي

الأطفال وحديثي الولادة

Comparative Economic Evaluation of Additional Respiratory Resources Utilized after Methylxanthine Initiation for the Treatment of Apnea of Prematurity in a South Asian Country Authors: Shivakumar M, Leslie Edward S Lewis, Shashikala Devadiga, Sonia Khurana Abstract: Introduction: Methylxanthines are used for the treatment of AOP, to facilitate extubation and as a prophylactic agent to prevent apnea. Though the popularity of Caffeine has risen, it is expensive in a resource constrained developing countries like India. Objective: To evaluate the cost-effectiveness of Caffeine compared with Aminophylline treatment for AOP with respect to additional ventilatory resource utilized in different birth weight categorization. Design, Settings and Participants – Single centered, retrospective economic evaluation was done. Participants included preterm newborns with < 34 completed weeks of gestation age that were recruited under an Indian Council of Medical Research funded randomized clinical trial. Per protocol data was included from Neonatal Intensive Care Unit, Kasturba Hospital, Manipal, India between April 2012 and December 2014. Exposure: Preterm neonates were randomly allocated to either Caffeine or Aminophylline as per the trial protocol. Outcomes and Measures – We assessed surfactant requirement, duration of Invasive and Non-Invasive Ventilation, Total Methylxanthine cost and additional cost for respiratory support bared by the payers per day during hospital stay. For the purpose of this study Newborns were stratified as Category A – < 1000g, Category B – 1001 to 1500g and Category C – 1501 to 2500g. Results: Total 146 (Caffeine -72 and Aminophylline – 74) babies with Mean ± SD gestation age of 29.63 ± 1.89 weeks were assessed. 32.19% constitute of Category A, 55.48% were B and 12.33% were C. The difference in median duration of additional NIV and IMV support was statistically insignificant. However 60% of neonates who received Caffeine required additional surfactant therapy (p=0.02). The total median (IQR) cost of Caffeine was significantly high with Rs.10535 (Q3-6317.50, Q1-15992.50) where against Aminophylline cost was Rs.352 (Q3-236, Q1-709) (p < 0.001). The additional costs spent on respiratory support per day in neonates on either Methylxanthines were found to be statistically insignificant in the entire weight based category of our study. Whereas in Category B, the median O2 charges per day were found to have more in Caffeine treated newborns (p=0.05) with border line significance. In category A, providing one day NIV or IMV support significantly increases the unit log cost of Caffeine by 13.6% (CI – 95% ranging from 4 to 24; p=0.005) over log cost of Aminophylline. Conclusion: Cost of Caffeine is expensive than Aminophylline. It was found to be equally efficacious in reducing the number duration of NIV or IMV support. However adjusted with the NIV and IMV days of support, neonates fall in category A and category B who were on Caffeine pays excess amount of respiratory charges per day over aminophylline. In perspective of resource poor settings Aminophylline is cost saving and economically approachable. Keywords: methylxanthines include caffeine and aminophylline, AOP (apnea of prematurity), IMV (invasive mechanical ventilation), NIV (non invasive ventilation), category a – <1000g, category b – 1001 to 1500g and category c – 1501 to 2500g

Prediction of serum theophylline concentrations and cytochrome P450 1A2 activity by analyzing urinary metabolites in preterm infants

أخرى

• https://en.wikipedia.org/wiki/Aminophylline

روابط هامة

• http://archives.who.int/eml/expcom/expcom14/theophylline/theophylline2_externalReview_v2.pdf
• http://www.uptodate.com/contents/theophylline-use-in-asthma
• http://www.expertconsultbook.com/expertconsult/ob/book.do?method=display&type=bookPage&decorator=none&eid=4-u1.0-B978-0-323-04289-5..10030-X--s0120&isbn=978-0-323-04289-5
• http://www.nice.org.uk/guidance/cg101/resources/guidance-chronic-obstructive-pulmonary-disease-pdf