Omeprazol Medikamente
تعليق: باقي الحكاية الألمانية من مقالة ربما كتاب عن علم السموم الإكلينيكي باللألماني مترجمة بجوجل ومعدلة من خلال خبرتي المتواضعة بالألماني. الهذيان خاص بالمسنين. وتحذير شديد اللهجة من مشاكل الإبصار. مثل هذه التحذيرات الواضحة اللهجة غير موجودة في الإنجليزية. وأيضاً (D) The statement that the eye is not a compartment for omeprazole during the CPMP * special session on 25 July 1994 is neither conclusive nor conclusive. For other organs where side effects of omeprazole can undoubtedly occur and described, there are no results of the investigation which show or exclude these organs as a site of action (compartment of omeprazole). وهذا سبب رئيسي لفتح الموضوع الآن وإعادة قراءة الأبحاث القديمة والجديدة في ضوء توافر دراسات ومعلومات واضحة عن تواجد مضخة بروتون في الشبكيةوربما تأثرها بالدواء. يلاحظ في التقرير التفرقة بين الإعطاء بالحقن الوريدي intravenous injection form وبين الإعطاء بالمحلول الوريدي intravenous infusion. أيضاً موضوع either a better efficacy against the therapeutic alternatives which makes it justifiable to tolerate the opposite of these greater risks or vice versa Therapeutic benefits. أساس الموافقة على الدواء. هل يمكننا تأكيد تطبيق هذا المبدأ الآن في ظل كتابة هذه الأدوية عمال على بطال من الممارسين العامين لأي مشاكل في الجهاز الهضمي وفي ظل وجود هذه الأدوية على أرفف السوبر ماركتات OTC. بالطبع لا. لهذا نحتاج دراسات جديدة لتأكيد الفاعلية وإستكشاف الأمان ومقارنة الفاعلية بالمخاطر وإتخاذ قرارات هامة خصوصاَ في المسنين. --احمد شوقي محمدين 18:57، 23 أكتوبر 2016 (ت ع م)
العنوان المرجعي[عدل]
Omeprazol Medikamente
Daunderer – Klinische Toxikologie – 145. Erg.-Lfg. 6/00 16-20
الترجمة الإنجليزية[عدل]
Toxicity:
Side effects:
............................
Singles confusion states & hallucinations, which predominantly b. Disabled or elderly. In very rare cases, depressive or aggressive reactions occurred. Available Options: Blurred vision u. Taste Change. (reversible). Very rare hearing problems up to hearing loss. On the basis of individual cases, There is suspicion. Especially parenteral. Provided that in rare cases, visual disturbances (blurred vision, vision loss or Visual field defects and even blindness) occur. In individual cases, Hives, temperature rise, angioneurot. Edema, constriction of the airways, anaphylact. Shock, allerg. Vasculitis and fever. Available Options: Occurred. D. Treat. Peripheral edema, that is, after the end of the edema. D. Treat. Back. Rare muscle weakness and / or. Muscle and joint pain as well as numbness. Very rare interstitial nephritis and gynecomastia. يلاحظ تصنيف مشاكل البصر أنها نادرة وليست نادرة جداً مثل أغلب الأعراض الأخرى.
Particularities:
Announcement of the German Medicines Commission:
On 25-2-1994, the Federal Health Office (BGA) informed the affected pharmaceutical contractor in the course of a written hearing that, on the basis of the present documents and findings, it was considered necessary to amend the usage and technical information of the medicinal products concerned (see below) , To carry out certain examinations and to revoke authorization for the medicinal product intended for intravenous injection. توصيات ممتازة لو تم إضافتها لمطويات الأدوية والعمل بها.
"1. Additional information on side effects The side effects section should be amended as follows:
, On the basis of individual cases, there is the suspicion that, especially in the case of higher doses of use of ..(medication name).. and above all in critically ill patients, irreversible visual disturbances or visual field defects can lead to blindness. Deviations of the pupil reflex from the normal as well as morbid signs on the back of the eye (Papilla changes and Cotton Wool spots) were found. Very rarely it can also lead to hearing impairments up to hearing loss. Individuals of allergic vasculitis and of fever have been described. Therefore, the dosage recommendations below should be strictly adhered to and therapeutic alternatives should be considered.
لهذا ربما نحتاج لعمل فحص قاع عين لمن يحدث لهم تغييرات بصرية بعد إدخال الدواء ونلاحظ أن حالات سويسرا في تقرير بالفرنسية بعد فحصها بواسطة طبيب رمد وطبيب أعصاب لم يذكروا شئ عن تغييرات في فحص قاع العين.
2. Recording additional Contraindications The section "Contraindications" should be supplemented as follows: , In patients with severe diseases, especially those with a threatened or present shock condition, the indication, especially for a higher dosage intravenous use, is to be narrowed due to the possible side effects mentioned below. As far as possible, examinations of the visual and hearing function and the ocular background ?Fundus? are to be carried out before and under the application of the medicinal product in these patients. If disturbances or changes are found (see below under side effects), then ..(medication name).. should be discontinued immediately. ' " وهي إشتراطات قاسية وصارمة ولابد من وجود مبررات قوية جدا وصلبة لها. جهل الغربيين بها كان مقبول قديما لكن الآن غير مقبول.
Notice of the German Medicines Commission: *
The Federal Institute for Drugs and Medical Devices, by decision of 2 August 1994,
With immediate effect the suspension of admission for
- Antra i.v. and
- Gastroloc i.v. Respectively.
Changes in the product information of
- Antra per infusion
- Gastroloc pro infusion
- Antra, capsules resistant to gastric juice
- Antra 40, capsule-resistant capsules
- Gastroloc, gastric juice-resistant capsules
- Gastroloc forte, gastric juice resistant capsules
With effect from 1.9.1994. On the occasion of this reason, the German Medicines Commission (hereinafter referred to as the "Arzneimittelkommission") of the German medical profession provides the following detailed explanation of the Federal Institute for Drugs and Medical Devices concerning the pharmaceutical company:
"Suspension of approval for omeprazole for injection The order to suspend the authorization for the injection form is recommended by the scientific evidence available, as there is reason to suspect that the medicinal products have harmful effects beyond the limits of medical science.
The main reasons for the measures directed against the injection form are as follows:
(A) The frequency of the occurrence of adverse effects after administration of omeprazole correlates with the level of plasma concentrations of omeprazole on the basis of the c max values from the present investigations (CEDERBERG et al., Astra documentation B 9.1). If AUC values are used as the measured variable, this correlation is not evident to the same extent.
(B) The results of the retrospective cohort study (VAMP study), in which no greater frequency of side effects compared to therapeutic alternatives (H2 antagonists) were detected, were determined on patients treated in England and Wales who received omeprazole only In oral dosage forms, since the parenteral are not authorized there, and on the other hand no higher single doses than 20 to 40 mg of omeprazole were obtained. The undesirable effects observed in Germany occurred in part at the same rate, but increased at higher doses, but more frequently after injection of omeprazole, so that the results of the study can not be readily transferred to the actual realities of the application of the drug in Germany . In addition, the limited number of cases in this study does not allow a statement to be made as to whether very rare serious adverse events, such as blindness, occur with the same frequency among H2 antagonists and omeprazole, since these events are too rare , To be observed in a study of this magnitude with sufficient probability.
C) The analysis presented by the WHO Collaboration Center in Uppsala, which is based on the number of adverse reactions reported there, shows a greater frequency of observed side effects in the eye under omeprazole than in treatment with, for example, ranitidine. نحتاج قرائتها والإستعانة بها. وتفاصيل الحالات التي أصيب إبصارها.--احمد شوقي محمدين 20:04، 23 أكتوبر 2016 (ت ع م)
(D) The statement that the eye is not a compartment for omeprazole during the CPMP * special session on 25 July 1994 is neither conclusive nor conclusive. For other organs where side effects of omeprazole can undoubtedly occur and described, there are no results of the investigation which show or exclude these organs as a site of action (compartment of omeprazole). وهذا سبب رئيسي لفتح الموضوع الآن وإعادة قراءة الأبحاث القديمة والجديدة في ضوء توافر دراسات ومعلومات واضحة عن تواجد مضخة بروتون في الشبكيةوربما تأثرها بالدواء.--احمد شوقي محمدين 20:04، 23 أكتوبر 2016 (ت ع م)
(E) The convincing arguments put forward by the CPMP on the question of the outstanding therapeutic advantages associated with the use of the injection mold in comparison to the use of the infusion form were not convincing arguments.
(F) The assessment report drawn up by Italy as a co-rapporteur in this case points to the fact that in Germany the number of adverse reactions reported in connection with the use of the injection form of omeprazole is clearly higher than in the EU countries in which The injection form is at all in traffic. There are different conditions in the EU, Norway and the USA concerning the authorization of parenteral dosage forms: كلام خطير جداً
In Ireland, injection solution and infusion solution are permitted, but there is only the infusion solution in transport.
In Norway, the injection form was withdrawn from the market in early 1994 when the infusion solution of omeprazole was approved.
In the US, UK, Italy, Belgium and Greece the injection form is not allowed.
G) In Germany, a very high proportion (up to 60%) is used for the worldwide use of the injection form of omeprazole. To this extent, most of the treatments with the injection form of omeprazole have probably been carried out in Germany. Thus, there is a higher probability of recognizing the rare adverse effects of omeprazole, which are rarely associated with the injection solution.
Your opinion, even during the CPMP special session on 25 July 1994, did not have any convincing arguments. It could not be shown by you that in the approved indications for the injection form there is either a better efficacy against the therapeutic alternatives which makes it justifiable to tolerate the opposite of these greater risks or vice versa Therapeutic benefits. أساس الموافقة على الدواء. هل يمكننا تأكيد تطبيق هذا المبدأ الآن في ظل كتابة هذه الأدوية عمال على بطال من الممارسين العامين لأي مشاكل في الجهاز الهضمي وفي ظل وجود هذه الأدوية على أرفف السوبر ماركتات OTC. بالطبع لا. لهذا نحتاج دراسات جديدة لتأكيد الفاعلية وإستكشاف الأمان ومقارنة الفاعلية بالمخاطر وإتخاذ قرارات هامة خصوصاَ في المسنين.--احمد شوقي محمدين 20:04، 23 أكتوبر 2016 (ت ع م)
- CPMP = Committee for Proprietary Medicinal Products
The order to suspend marketing authorization for the medicinal products concerned, which is the less restrictive measure against the withdrawal, is sufficient, but also necessary to ensure the protection of patients until the risks which have occurred are sufficiently significant. In view of the possible severity and irreversibility of the side effects which have occurred in connection with the injection form, further use is not medically acceptable. It is not sufficient to protect the patients, in this case merely to provide an indication of the compliance with the dosage regimen, since, based on the experience, the undesirable effects have occurred during the usual therapeutic application, which also involves the administration of even higher doses. In view of existing therapeutic alternatives, the application of the injection forms must, in any case, be kept at a distance from further treatment for the duration of the resting, in order to avoid the dangers associated with therapy, especially in this dosage form. The therapeutic use of the injection form does not justify the risk of potentially irreversible damage.
The number of spontaneous suspicious reactions concerning the use of omeprazole, especially on the eye and the ear, is particularly high in the Federal Republic of Germany compared to other countries. This may be partially due to the special publicity of this problem in Germany, but certainly has a cause in the medical practice practiced in Germany.
The undesirable effects which have occurred are not entirely surprising and unrelated to the known side-effect spectrum of the omeprazole. Blurred vision is a known side-effect of this drug, and some of the suspicions give reason to believe that this phenomenon may be the precursor of a severe visual disturbance.
The mechanism of the aforementioned UAW appears to be pending. Neurotoxic or vascular effects, possibly mediated by immunological reactions, are possible but are still to be investigated further. ربما مضخة البروتون في الشبكية
The deadline for suspension of the authorization, which was initially provided, seems appropriate to bring this clarification, also by analyzing the investigations to be ordered.
Although omeprazole has also been associated with both visual and hearing impairment after peroral application of omeprazole, it is striking that a relatively large proportion of cases of severe adverse effects have occurred in the Federal Republic of Germany after intravenous injection of a higher dose. In this application form, high plasma levels of omeprazole are very rapidly generated, and the assumption suggests that the undesirable effects are determined by the concentration of the drug in the blood vessels of the affected sense organs. نفس الأعراض مع الجرعات الفموية وهذا يتفق مع التقرير الدانيماركي في منظمة الصحة العالمية وأظن الثلاث حالات السويسرية المنشورة في ملخص فرنسي.--احمد شوقي محمدين 20:26، 23 أكتوبر 2016 (ت ع م)
The above-mentioned side effects have occurred both in doses which correspond to the authorized ones and in some cases considerably exceeding these doses, in many cases precisely in non-approved indications. The dose of omeprazole was very high in most cases; The recommended upper dose limit had been exceeded by two to eight times. It is to be assumed that these overdoses due to the therapy recommendations and habits of the attending physicians are to be expected to be expected in Germany and therefore quite usual use, so that these side effects are attributable to the intended use. هذه الممارسات تتم في ألمانيا وفي غيرها وضد مبادئ تداوي المسنين: إبدأ منحفض وإرتفع ببطئ.
The situation that a patient from the target group needs for the omeprazole application of a parenteral treatment with this medicament will occur very rarely, especially if another, very serious condition or trauma is added due to which the patient does not swallow Can be used and ventilated and parenterally fed.
For the few patients who can not swallow and who, after a careful, patient-oriented assessment of the physician, absolutely require therapy with medicinal products that inhibit hydrochloric acid secretion, H2-receptor blockers or the infusion solutions of omeprazole are available as a therapeutic alternative. Given their application, the relatively short half-life of the omeprazole of about 40 to 60 minutes is usually not as high as the maximum plasma levels after injections. The view that the effect of injected omeprazole may be several minutes earlier than that of infused should be unimportant in view of the length of the periods during which the diseases listed in the indications formulations are required and which are necessary for effective treatments. A slightly later onset of the infusion form would in any event tend to be more likely in view of the possibly lower risk of irreversible damage to be assumed on the basis of the above-mentioned pharmacokinetic considerations.
Change of usage information / technical information
The above requirements for information on the current state of scientific knowledge and on the risk minimization in specialist and use information are essential in order for the physician and patient to be adequately and promptly informed of the risks involved and to observe the relevant safety advice.
The multiple reported occurrence of tinnitus is consistent with reports of hearing impairment and indicates a possible internal toxicity of omeprazole. Tinnitus is included as a side effect of omeprazole in the PDR of the USA.
The reported febrile reactions have not always occurred in a context which is to be interpreted as a hypersensitivity reaction, so that an independent mention of this undesirable drug effect is necessary.
The reference, which is called for with particular caution in the case of serious illnesses, corresponds to the passage of the product information, in which attention is drawn to the fact that CNS reactions (confusion states, hallucinations) also occurred predominantly in patients with schizophrenia.
The order for immediate enforcement is based on Section 80 (2) No. 4 of the Verwaltungsgerichtsordnung (VwGO). It is necessary in the overwhelming public interest of health protection. The variety and severity of the reports on visual and hearing impairments present to the Federal Institute for Drugs and Medical Devices requires short-term information from the patient and the physician, and does not allow the patient to wait until the right force of this arrangement is established. The period required for a changeover of the product information was adequately quantified in the present decision. Note: It is expressly pointed out that the Federal Institute for Drugs and Medical Devices reserves the right to take further measures. " Announcement of the German Medicines Commission: Source: Deutsches Ärzteblatt 91, issue 45, November 1994 (58)
In the summer of 1993, first information about visual disturbances after Omeprazol i.v. Reported (DÄ 31-32 / 1993). A total of 23 reports on visual impairment until blindness were available to the former Federal Health Office by the end of 1993. Also, some suspicions of anterior ischemic optic neuropathy (AION) have been reported to the Federal Supreme Court. This was an occasion to put the topic "Omeprazole i.v./ Visual Disorders" on the agenda at the 50th meeting of the committee "Unwanted Drug Effects" (UAW Committee) of AkdÄ on 11.3.1994. The discussion also expressed the idea that the adjuvant polyethylene glycol (macrogol) may have to be accused of, as there are suspected cases of visual impairment for this substance (in other preparations). The assumption was made that the incidents could be related to the rapid flooding of one of the two substances (omeprazole, polyethylene glycol). After extensive discussion, the participants of the UAW Committee concluded that the observations were disturbing, but that a clear causal link could not be seen. The case reports of the Federal Institute for Drugs and Medical Devices and AkdÄ were all related to severely ill, multimorbid patients, so that the events could also be related to the severe basic disorders. In these aspects, according to the Commission, only the infusion solution should be used, since, according to today's state of knowledge, it may be less risky due to a slower inflow of substances. ملخص
On the basis of this state of knowledge, Akdä now represents the following positions on the use of omeprazole:
1. A confirmed efficacy of omeprazole in upper gastrointestinal bleeding and its superiority to ranitidine is still being discussed.
2. Omeprazole should be used p.o. .
3. If an indication for omeprazole therapy is given and the substance can not be p.o. , The infusion form (40 mg over 20 - 30 min) should be selected.
4. All suspected cases of damage to the optic nerve should be immediately reported to the Medicines Committee or the Federal Institute for Drugs and Medical Devices. يا ليتنا نقوم بهذه التوصيات.--احمد شوقي محمدين 20:40، 23 أكتوبر 2016 (ت ع م)
الأصل الألماني[عدل]
Toxizität:
Nebenwirkungen:
Vereinzelt Verwirrtheitszustände u. Halluzinationen, die überwiegend b. schwerkranken od. ält. Pat. auftraten, in extrem seltenen Fällen auch depressive od. aggressive Reaktionen. Gelegentl. Schleiersehen u. Geschmacksveränd. (reversibel). Sehr selten Hörstörungen bis hin zum Hörverlust. Auf Grund von Einzelfallmeldg. besteht d. Verdacht. insbes, bei parent. Gabe, dass in seltenen Fällen Sehstörungen (Verschwommensehen, Sehschärfeverluste od. Gesichtsfeldeinschränkungen bis hin zur Erblindung) auftreten. In Einzelf. Nesselsucht, Temperaturanstieg, angioneurot. Ödem, Verengung der Atemwege, anaphylakt. Schock, allerg. Vaskulitis u. Fieber. Gelegentl. traten währ. d. Behandl. periphere Ödeme auf, d. sich nach d. Beendig. d. Behandl. zurückbilden. Selten Muskelschwäche u./od. Muskel- u. Gelenkschmerzen sowie Taubheitsgefühl. Sehr selten interstitielle Nephritis u. Gynäkomastie.
Besonderheiten:
BekanntmachungderArzneimittelkommission der deutsche Ärzteschaft:
Das Bundesgesundheitsamt (BGA) hat am 25- 2- 1994 im Rahmen einer schriftlichen Anhörung den betroffenen pharmazeutischen Unternehmer darüber informiert, dass es auf Basis der vorliegenden Unterlagen und Erkenntnisse für erforderlich gehalten wird, die Gebrauchs und Fachinformationen der betroffenen Arzneimittel zu ändern (s. u.), bestimmte Untersuchungen durchzuführen und die Zulassung für die zur intravenösen Injektion vorgesehene Arzneiform zu widerrufen.
„1. Aufnahme von weiteren Informationen über Nebenwirkungen Der Abschnitt Nebenwirkungen ist wie folgt zu ergänzen beziehungsweise zu ändern:
,Auf Grund von Einzelfallmeldungen besteht der Verdacht, dass es insbesondere bei höherdosierter Anwendung von ... und vor allem bei kritisch Kranken zu irreversiblen Sehstörungen oder Gesichtsfeldausfällen bis hin zur Erblindung kommen kann. Es wurden Abweichungen des Pupillenreflexes von der Norm sowie krankhafte Zeichen am Augenhintergrund (Papillenveränderungen und Cotton Wool Herde) gefunden. Sehr selten kann es auch zu Hörstörungen bis hin zum Hörverlust kommen. Einzelfälle von allergischer Vaskulitis und von Fieber wurden beschrieben. Daher sollten die unten genannten Dosierungsempfehlungen strikt eingehalten und therapeutische Alternativen in Betracht gezogen werden.’
2. Aufnahme weiterer Gegenanzeigen Der Abschnitt Gegenanzeigen ist wie folgt zu ergänzen:
,Bei schwerkranken Patienten, vor allem solchen mit drohendem oder vorliegendem Schockzustand, ist die Indikation, insbesondere für eine höherdosierte intravenöse Anwendung, auf Grund der unten genannten möglichen Nebenwirkungen eng zu stellen. So weit möglich sind bei diesen Patienten Untersuchungen der Seh- und Hörfunktion und des Augenhintergrundes vor und unter der Anwendung des Arzneimittels durchzuführen. Werden Störungen beziehungsweise Veränderungen gefunden (siehe unten unter Nebenwirkungen), so sollte ... sofort abgesetzt werden.’“
Bekanntmachung der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft:*
Das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte hatte mit Bescheid vom 2. August 1994 u. a.
mit sofortiger Wirkung das Ruhen der Zulassung für
- Antra i.v. und
- Gastroloc i.v. angeordnet.
Außerdem wurden Änderungen in den Produktinformationen von
- Antra pro Infusione
- Gastroloc pro Infusione
- Antra, magensaftresistente Kapseln
- Antra 40, magensaftresistente Kapseln
- Gastroloc, magensaftresistente Kapseln
- Gastroloc forte, magensaftresistente Kapseln
mit Wirkung zum 1.9.1994 angeordnet. Aus gegebenen Anlass gibt die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft im folgenden die ausführliche Begründung des Bundesinstitutes für Arzneimittel und Medizinprodukte gegenüber dem pharmazeutischen Unternehmer zu diesen Maßnahmen wieder:
„Ruhen der Zulassung für Omeprazol zur Injektion
Die Anordnung des Ruhens der Zulassung für die Injektionsform ist nach den hier vorliegenden wissenschaftlichen Erkenntnissen geboten, da der begründete Verdacht besteht, dass die Arzneimittel bei bestimmungsgemäßem Gebrauch schädliche Wirkungen haben, die über ein nach den Erkenntnissen der medizinischen Wissenschaft vertretbares Maß hinaus gehen.
Die wesentlichen Gründe für die gegenüber der i.v.-Injektionsform angeordneten Maßnahmen sind folgende:
a) Aus den vorliegenden Untersuchungen (CEDERBERG et al., Astra-Dokumentation B 9.1) ergibt sich, dass die Häufigkeit des Auftretens von unerwünschten Wirkungen nach Applikation von Omeprazol mit der Höhe der Plasmakonzentrationen von Omeprazol unter Zugrundelegung der c max-Werte korreliert. Wenn AUC-Werte als Messgröße herangezogen werden, wird diese Korrelation nicht in gleichem Maße deutlich.
b) Die Ergebnisse der retrospektiven Kohortenstudie (VAMP-Studie), in der keine größere Häufigkeit von Nebenwirkungen am Auge im Vergleich zu therapeutischen Alternativen (H2-Antagonisten) erkannt wurde, wurden an in England und Wales behandelten Patienten ermittelt, die zum einen Omeprazol nur in oraler Darreichungsform erhielten, da dort die parenteralen nicht zugelassen sind, und die zum anderen keine höheren Einzeldosen als 20 bis 40 mg Omeprazol erhielten. Die in Deutschland beobachteten unerwünschten Wirkungen traten zum Teil bei gleicher, vermehrt jedoch bei höheren Dosierungen, vor allem aber häufiger nach Injektion von Omeprazol auf, so dass die Ergebnisse der Studie nicht ohne weiteres auf die tatsächlichen Gegebenheiten der Anwendung des Arzneimittets in Deutschland übertragen werden können. Darüber hinaus erlaubt es die beschränkte Fallzahl dieser Studie nicht, eine Aussage zu treffen, ob sehr seltene schwerwiegende unerwünschte Ereignisse, wie zum Beispiel Erblindungen, mit gleicher Häufigkeit unter H2-Antagonisten und unter Omeprazol auftreten, da diese Ereignisse nach den bisherigen Schätzungen zu selten sind, um in einer Studie dieser Größe mit ausreichender Wahrscheinlichkeit beobachtet zu werden.
c) Die vom WHO Collaborating Center in Uppsala vorgelegte Analyse, die sich auf die Zahl der dort dokumentierten Nebenwirkungsverdachtsfälle stützt, zeigt eine größere Häufigkeit an beobachteten Nebenwirkungen am Auge unter Omeprazol als unter Behandlung zum Beispiel mit Ranitidin.
d) Die während der CPMP*-Sondersitzung am 25. Juli 1994 vorgetragene Aussage, das Auge sei kein Kompartiment für Omeprazol, ist weder belegt noch schlüssig. Auch für andere Organe, an denen Nebenwirkungen von Omeprazol unstreitig auftreten können und beschrieben sind, gibt es keine Untersuchungsergebnisse, die diese Organe als Wirkort (Kompartiment von Omeprazol) ausweisen oder ausschließen.
e) Auf die vom CPMP wiederholt gestellte Frage, welche herausragenden therapeutischen Vorteile mit der Anwendung der Injektionsform im Vergleich zur Anwendung der Infusionsform verbunden sein könnten, wurden keine überzeugenden Argumente vorgetragen.
f) Der von Italien als Ko-Rapporteur in dieser Sache erstellte Bewertungsbericht weist auf die Tatsache hin, dass in Deutschland die Zahl der Nebenwirkungsberichte im Zusammenhang mit der Anwendung der Injektionsform von Omeprazol eindeutig höher ist als im Vergleich zu den EU-Staaten, in denen die Injektionsform überhaupt im Verkehr ist. In der EU, in Norwegen und in den USA bestehen unterschiedliche Verhältnisse bezüglich der Zulassung der parenteralen Darreichungsformen:
In Irland sind Injektionslösung und Infusionslösung zugelassen, es befindet sich jedoch nur die Infusionslö-sung im Verkehr.
In Norwegen wurde Anfang 1994 bei Zulassung der Infusionslösung von Omeprazol die Injektionsform aus dem Verkehr genommen.
In den USA, in UK, Italien, Belgien und Griechenland ist die Injektionsform nicht zugelassen.
g) Bezogen auf den weltweiten Einsatz der Injektionsform von Omeprazol kommt in Deutschland ein sehr hoher Anteil (bis zu 60 Prozent) zur Anwendung. Insofern sind in Deutschland wahrscheinlich die meisten Behandlungen mit der Injektionsform von Omeprazol vorgenommen worden. Damit besteht eine höhere Wahrscheinlichkeit, hier möglicherweise selten auftretende, besonders mit der Injektionslösung assozierte, schwerwiegende unerwünschte Wirkungen von Omeprazol erkennen zu können.
Dieser Einschätzung haben Ihre Stellungnahmen, auch während der CPMP-Sondersitzung am 25. Juli 1994, keine überzeugenden Argumente entgegengesetzt. Es konnte von Ihnennicht dargestellt werden, dass in den zugelassenen Indikationen für die Injektionsform entweder eine bessere Wirksamkeit gegen-über den therapeutischen Alternativen besteht, die es gerechtfertigt erscheinen läßt, die im Vergleich zu diesen größeren Risiken in Kauf zu nehmen oder umgekehrt, dass bei vergleichbarem therapeutischen Nutzen zumindest keine größeren Risiken bestehen.
- CPMP = Committee for Proprietary Medicinal Products
Die Anordnung des Ruhens der Zulassung für die betroffenen Arzneimittel, die gegenüber dem Widerruf die minderschwere Maßnahme darstellt, ist ausreichend, aber auch erforderlich, um bis zur hinreichenden Klärung der aufgetretenen durchaus erheblichen Risiken einen Schutz der Patienten sicher zu stellen. Angesichts der möglichen Schwere und Irreversibilität der im Zusammenhang mit der Injektionsform aufgetretenen Nebenwirkungen ist die weitere Anwendung medizinisch nicht vertretbar. Es reicht zum Schutz der Patienten nicht aus, in diesem Fall lediglich einen Hinweis auf Einhaltung der Dosierungsvorschrift vorzusehen, da auf Grund der Erfahrungen die unerwünschten Wirkungen bei gebräuchlicher therapeutischer Anwendung, die die Verabreichung auch höherer Dosierungen beinhaltet, aufgetreten sind. Im Hinblick auf vorhandene therapeutische Alternativen muss deshalb von der Anwendung der Injektionsformen jedenfalls bis zur weiteren Aufklärung für die Dauer des Ruhens Abstand genommen werden, um die Gefahren, die mit der Therapie gerade bei dieser Darreichungsform verbunden sind, zu vermeiden. Der therapeutische Nutzen der Injektionsform rechtfertigt es nicht, das Risiko möglicherweise irreversibler Schäden in Kauf zu nehmen.
Die Anzahl der spontanen Verdachtsmeldungen über unerwünschte Arzneimittelwirkungen im Zusammenhang mit der Anwendung von Omeprazol, insbesondere am Auge und am Ohr, ist in der Bundesrepublik Deutschland im Vergleich zu anderen Ländern besonders hoch. Dies mag zwar teilweise durch die besondere Publizität dieses Problems in Deutschland bedingt sein, hat aber sicherlich auch eine Ursache in dem in Deutschland geübten medizinischen Gebrauch.
Die aufgetretenen unerwünschten Wirkungen sind nicht völlig überraschend und ohne Bezug zum bekannten Nebenwirkungsspektrum des Omeprazols. Schleier sehen ist eine bekannte Nebenwirkung dieses Arzneistoffes, und einige der Verdachtsfälle geben Grund zu der Annahme, dass diese Erscheinung die Vorstufe einer schwerwiegenden Sehstörung sein kann.
Der Mechanismus der genannten UAW erscheint bislang nicht geklärt. Neurotoxische oder vaskuläre Effekte, möglicherweise vermittelt durch immunologische Reaktionen, kommen in Frage, sind aber noch weiter zu untersuchen.
Die zunächst vorgesehene Frist für das Ruhen der Zulassung erscheint angemessen, diese Klärung, auch durch Auswertung der noch anzuordnenden Untersuchungen, herbeizuführen.
Auch wenn es auch nach peroraler Anwendung von Omeprazol sowohl zu Seh- als auch zu Hörstörungen gekommen ist, so fällt auf, dass in der Bundesrepublik Deutschland ein relativ großer Anteil der Fälle von schweren unerwünschten Wirkungen nach intravenöser Injektion einer höheren Dosis aufgetreten ist. Bei dieser Applikationsform entstehen sehr rasch hohe Plasmaspiegel von Omeprazol, und die Annahme liegt nahe, dass die unerwünschten Wirkungen durch die Konzentration des Arzneistoffes in den Blutgefäßen der betroffenen Sinnesorgane bestimmt sind.
Die oben genannten Nebenwirkungen sind sowohl bei Dosierungen, die den zugelassenen entsprechen, als auch bei zum Teil erheblicher Überschreitung dieser Dosierungen aufgetreten, und zwar mehrfach gerade in nicht zugelassenen Indikationen. Die Omeprazol-Dosis lag in den meisten dieser Fälle sehr hoch; die empfohlene obere Dosierungsgrenze war um das zwei- bis achtfache überschritten worden. Es ist davon auszugehen, dass diese Überdosierungen auf Grund der Therapieempfehlungen und -gewohnheiten der behandelnden Ärzte zu dem in Deutschland zu erwartenden und somit durchaus üblichen Gebrauch zu rechnen sind, so dass diese Nebenwirkungen dem bestimmungsgemäßen Gebrauch zuzurechnen sind.
Die Situation, dass ein Patient aus dem Zielkollektiv für die Omeprazol-Anwendung einer parenteralenBehandlung mit diesem Arzneimittel bedarf, wird nur sehr selten auftreten, nämlich insbesondere dann, wenn noch ein anderes, sehr schwerwiegendes Leiden oder Trauma hinzukommt, auf Grund dessen der Patient nicht schlucken kann und beatmet und parenteral ernährt werden muss.
Für die wenigen Patienten, die nicht schlucken können und nach sorgfältiger, indikationsorientierter Einschätzung des Arztes unbedingt einer Therapie mit Arzneimitteln bedürfen, die die Salzsäuresekretion hemmen, stehen als therapeutische Alternative H2-Rezeptorenblocker oder die Infusionslösungen von Omeprazol zur Verfügung. Bei deren Anwendung dürften angesichts der relativ kurzen Halbwertszeit des Omeprazols von circa 40 bis 60 Minuten in der Regel nicht so hohe maximale Plasmaspiegel auftreten wie nach Injektionen. Der Gesichtspunkt, dass die Wirkung nach injiziertem Omeprazol möglicherweise einige Minuten früher einsetzt als die von infundiertem, sollte angesichts der Länge der Zeiträume, in denen die in den Indikationsformulierungen aufgeführten Erkrankungen auftreten und die für wirksame Behandlungen erforderlich sind, keine Rolle spielen. Ein geringfügig späterer Wirkungseintritt der Infusionsform wäre im Hinblick auf das auf Grund der genannten pharmakokinetischen Überlegungen anzunehmende möglicherweise geringere Risiko einer irreversiblen Schädigung jedenfalls eher hinzunehmen.
Änderung der Gebrauchsinformationen/Fachinformationen
Die oben angeordneten Auflagen zur Information über den derzeitigen Stand der wissenschaftlichen Erkenntnis und zur Risikominimierung in der Fach- und Gebrauchsinformation sind unerlässlich, damit Arzt und Patient über die aufgetretenen Risiken angemessen und unverzüglich informiert werden und die entsprechenden Sicherheitsratschläge beachten.
Das mehrfach berichtete Auftreten von Tinnitus passt zu den Berichten über Hörstörungen und weist auf eine mögliche Innenohrtoxizität des Omeprazols hin. Tinnitus ist als Nebenwirkung von Omeprazol im PDR der USA enthalten.
Die gemeldeten Fieberreaktionen sind nicht in allen Fällen in einem Zusammenhang aufgetreten, der als Überempfindlichkeitsreaktion zu interpretieren ist, so dass eine eigenständige Nennung dieser unerwünschten Arzneimittelwirkung erforderlich ist.
Der Hinweis, mit dem gerade bei schweren Krankheitszuständen zu besonderer Vorsicht aufgerufen wird, entspricht dem Passus der Produktinformation, in dem darauf aufmerksam gemacht wird, dass auch ZNSReaktionen (Verwirrtheitszustände, Halluzinationen) überwiegend bei schwerkranken Patienten auftraten.
Die Anordnung der sofortigen Vollziehung beruht auf § 80 Abs. 2 Nr. 4 der Verwaltungsgerichtsordnung (VwGO). Sie ist im überwiegenden öffentlichen Interesse des gesundheitlichen Verbraucherschutzes erforderlich. Die Vielzahl und Schwere der dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte vorliegenden Meldungen über Seh- und Hörstörungen erfordert eine kurzfristige Information von Patient und Arzt und gestatten kein Abwarten bis zur Rechtskraft dieser Anordnung. Der für eine Umstellung der Produktinformationen erforderliche Zeitraum wurde im vorliegenden Bescheid ausreichend bemessen. Hinweis: Es wird ausdrücklich darauf hingewiesen, dass sich das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte weitergehende Maßnahmen vorbehält.“
BekanntmachungderArzneimittelkommission der deutschenÄrzteschaft: Quelle: Deutsches Ärzteblatt 91, Heft 45, November 1994 (58)
Im Sommer 1993 wurden in einer Arzneimittelschnellinformation des Bundesgesundheitsamtes erste Beobachtungen über Sehstörungen nach Omeprazol i.v. berichtet (DÄ 31-32/1993). Insgesamt lagen dem ehemaligen Bundesgesundheitsamt bis Ende 1993 23 Berichte über Sehstörungen bis zur Erblindung vor. Auch wurden der Bundesoberbehörde einzelne Verdachtsfälle von anteriorer ischämischer Optikusneuropathie (AION) berichtet. Dies war ein Anlass, auf der 50. Sitzung des Ausschusses „Unerwünschte Arzneimittelwirkungen“ (UAW-Ausschuss) der AkdÄ am 11.3.1994 das Thema „Omeprazol i.v./ Sehstörungen“ auf die Tagesordnung zu setzen. Bei der Diskussion wurde auch der Gedanke geäußert, dass möglicherweise der Hilfsstoff Polyethylenglykol (Macrogol) mit angeschuldigt werden müsse, da für diesen Stoff (in anderen Präparaten) Verdachtsfälle über Sehstörungen vorliegen. Es wurde die Vermutung geäußert, dass die Zwischenfälle mit dem raschen Anfluten eines der beiden Stoffe (Omeprazol, Polyethylenglykol) in Zusammenhang stehen könnten. Nach eingehender Diskussion kamen die Teilnehmer des UAWAusschusses zum Schluss, dass die Beobachtungen beunruhigend seien, dass jedoch ein eindeutiger Kausalzusammenhang nicht gesehen werden könne. Die Fallberichte des Bundesinstitutes für Arzneimittel und Medizinprodukte und der AkdÄ bezögen sich alle auf schwerstkranke, multimorbide Patienten, so dass die Ereignisse auch mit den schweren Grundleiden in Beziehung stehen könnten. Unter diesen Aspekten solle, so die Ausschussteilnehmer, nur die Infusionslösung verwandt werden, da sie nach heutigem Erkenntnisstand infolge langsamerer Anflutung der Substanzen möglicherweise risikoärmer sei.
Auf der Grundlage dieses Erkenntnisstands vertritt die AkdÄ heute folgende Standpunkte zum Einsatz von Omeprazol:
1. Eine gesicherte Wirksamkeit von Omeprazol bei der oberen gastrointestinalen Blutung bzw. seine Überlegenheit gegenüber Ranitidin wird noch diskutiert.
2. Omeprazol sollte wenn irgend möglich p.o. verwandt werden.
3. Ist eine Indikation zur Omeprazol-Therapie gegeben und kann die Substanz nicht p.o. verabfolgt werden, sollte die Infusionsform (40 mg über 20 – 30 min) gewählt werden.
4. Alle Verdachtsfälle von Schädigung des Sehnervs sollten sofort der Arzneimittelkommission oder dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte berichtet werden.
